作者：主任医师 汪明明
单位：山东大学附属济南传染病医院
来源：公众号“肝胆相照平台”
自1957年英国和瑞士的科学家在用流感病毒感染鸡胚的研究中发现干扰素以来，干扰素的面纱逐渐被人们所揭开。1966年科学家发现了干扰素的抗病毒机制、免疫调控和抗肿瘤作用；1977年干扰素首次被用于慢性乙肝的治疗，在最早接受治疗的4例患者中有2例出现HBeAg消失；1986年美国FDA正式批准α-干扰素用于治疗慢性乙型肝炎。在此后的研究中，α-干扰素的来源和剂型不断改进，由最初的从白细胞中提取到现在的基因重组大规模生产；由早期的普通干扰素到目前的聚乙二醇化干扰素，干扰素的面貌焕然一新。在肝病领域和肿瘤领域，α-干扰素已被广泛应用，其疗效也得到了普遍认可。几十年的风雨历程，α-干扰素这面旗帜依然在抗病毒、抗肿瘤的阵地上高高飘扬。
干扰素的分类
大家可能已经注意到了，我们说的干扰素前面有“α”。是的，我们强调的是“α-干扰素”，因为只有α-干扰素具有可靠的抗病毒和抗肿瘤效果。根据干扰素的细胞来源、氨基酸组分以及抗原性，干扰素可以分为α-干扰素、β-干扰素和γ-干扰素。在体内，α-干扰素来源于白细胞；β-干扰素来源于成纤维细胞；γ-干扰素来源于T淋巴细胞。α-干扰素有20多个亚型，由164-166个氨基酸组成。目前临床上常用的是α-2a干扰素和α-2b干扰素。α－2a干扰素的氨基酸序列第23位为赖氨酸，第34位为组氨酸；α-2b干扰素的氨基酸序列第23位为精氨酸，第34位为组氨酸。β-干扰素和γ-干扰素只有一个型。
干扰素属于蛋白质。在这里顺便说一下蛋白质和多肽的概念。在生命科学领域有一个共识，即：以胰岛素所含有的51个氨基酸数量为基准，由51个以上（含51个）氨基酸组成的氨基酸链定义为蛋白质，由50个以下氨基酸组成的氨基酸链定义为多肽。以α-干扰素为例，它是由164-166个氨基酸组成，所以是蛋白质；胸腺肽是由28个氨基酸组成，所以胸腺肽不是蛋白质，而是多肽。
干扰素的聚乙二醇化
药物的聚乙二醇化是现代医药工业的一项技术革命。所谓聚乙二醇化是指，在生产过程中对多肽类或蛋白质类的药物加以修饰，将药物与聚乙二醇共价相连，通过聚乙二醇化，增加药物的稳定性，保持更长时间的血药浓度，延长药物的半衰期，延长给药时间。聚乙二醇的主要代谢产物为乙二酸和羧酸，对人体无毒、无害。研究表明，无论是支链还是直链聚乙二醇，均可通过大便或尿排泄，而不在体内积蓄。目前聚乙二醇化的药物有20多种，例如聚乙二醇干扰素、聚乙二醇胸腺肽、聚乙二醇粒细胞集落刺激因子等。
聚乙二醇干扰素有聚乙二醇干扰素α-2a和聚乙二醇干扰素α-2b两种，前者的聚乙二醇是直链，分子量为12KD，后者是支链，分子量为40KD，两者的半衰期都在40小时以上，而普通干扰素的半衰期只有4小时。聚乙二醇干扰素只需一周给药一次，给患者的用药带来了更多的方便，也更好地保护了患者的隐私。普通干扰素两天给药一次，血药浓度呈脉冲式波动，而聚乙二醇干扰素的血药浓度则保持着较长时间的高峰平台期，然后缓慢下降，由此明显增加了抗病毒疗效，患者对副作用也更容易耐受。聚乙二醇干扰素是目前各大慢性乙肝防治指南推荐的一线抗病毒药。
α-干扰素的作用和机制
α-干扰素的作用主要有抗病毒、抗细胞增生、免疫调节和抗纤维化。这些作用是互相关联的，而非独立过程。
α-干扰素通过提高主要组织相容性复合体(MHC)I抗原的表达水平，增加病毒抗原在受染细胞表面的提呈，促进机体免疫系统对受染细胞的识别；通过作用抗原提呈细胞，增强MHCⅡ的表达和抗原提呈功能；作用于干扰素受体，激活靶细胞表达蛋白激酶和2′-5′-寡聚腺苷酸合成酶等抗病毒蛋白，抑制病毒复制。
α-干扰素抗细胞增生机制包括，增强B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞和细胞毒T淋巴细胞的活性；增强肿瘤细胞MHC-I抗原的表达；上调肿瘤坏死因子受体的表达，增强肿瘤坏死因子的抑瘤作用，促使肿瘤细胞凋亡；抑制血管生成因子的合成和分泌，进而减少肿瘤血管的生成。
α-干扰素抗纤维化机制包括，抑制肝星状细胞的活化和增殖；诱导已被活化的星状细胞凋亡；抑制细胞外基质的合成；促进细胞外基质的降解。
α-干扰素的副作用及用药注意事项
正所谓人无完人，金无足赤，α-干扰素也有它的不足之处。它的不足之处就在于副作用较多，并因此而有较严格的适应证。最常见的副作用是流感样症状，表现为发热、头痛、乏力、全身肌肉酸痛等，体温最高可达39℃以上。流感样症状以第1针最为明显，半个月后会慢慢缓解，有的患者持续时间较长，可长达3~6个月。临床上还有一个奇怪的现象是，越是体格健壮的人流感样症状越重，“林黛玉”式的、弱不经风的女性，流感样症状反倒很轻，甚至没有。其次是外周血白细胞和血小板减少，大多为一过性，认为此与干扰素对骨髓抑制有关，也有的认为白细胞减少与粒细胞集落刺激因子或巨噬细胞粒细胞集落刺激因子分泌下降有关。第三，有些患者会出现情绪和精神异常，出现莫名其妙的恐惧感。第四，可能加重或诱发原有的或潜在的自身免疫性疾病。
因为α-干扰素有较多的副作用，所以需要严格掌握适应证和禁忌证，在用药期间密切观察，必要时调整剂量甚至停药。
结 语
干扰素的研发历史已有60余年，正式批准应用于临床已有30年余年。α-干扰素具有抗病毒、抗细胞增生、免疫调节和抗纤维化作用。聚乙二醇干扰素是各大指南推荐的一线抗乙肝病毒药，也是可选择的抗肿瘤药物之一。α-干扰素有较多的副作用，应严格掌握用药指征，在用药过程中注意监测患者的反应，必要时调整剂量或停药。
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