导致世界20多个和地区300多例不明原因儿童急性肝炎的是什么？ 最新研究表明，可能与新型冠状病毒超级抗原有关。 以上发现刊登在国际权威学术杂志《柳叶刀胃肠病和肝病学》 ( thelancetgastroenterologyhepatology )上。 作者是伦敦帝国理工学院免疫学与炎症系教授Petter Brodin和美国加利福尼亚州洛杉矶Cedars Sinai医疗中心儿科、传染病与免疫系教授Moshe Arditi。 最近，英国、欧盟、美国、以色列和日本等地至少有348例儿童报告了原因不明的重症急性肝炎。 大多数患儿早期出现胃肠症状，然后发展为黄疸，有时甚至急性肝功能衰竭。 令科学家感到困惑的是，在这些患儿中没有发现甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。 现在的数字可能是冰山一角。 因为许多刚刚开始加强对这种不明原因儿童急性肝炎病例的监测。 什么是超级抗原 上述研究表明，儿童感染新型冠状病毒后会形成体内病毒库。 具体而言，新型冠状病毒在儿童胃肠道的持续存在会导致肠道上皮细胞反复释放病毒蛋白，引起免疫活化。 这种反复免疫激活可能是由与葡萄球菌肠毒素b相似的引起广泛、非特异性t细胞激活的新型冠状病毒刺突蛋白中超抗原基序介导的。 该超抗原介导的免疫细胞活化已被认为是引起儿童多系统炎症综合征( multisysteminflammatorysyndromeinchildren，MIS-C )的机制。 所谓超级抗原( super antigen，SAg )是一种只需极低浓度( 10 (的-9次m ) )即可激活大量t细胞克隆并产生极强免疫应答的物质。 抗原与常规抗原相比，无需常规细胞内抗原呈递，MHC不受限制。 抗原按活化细胞分为t细胞超级抗原和b细胞超级抗原，并按其来源分别将t、b细胞超级抗原分为内源性超(病毒型)抗原和外源性(细菌型)超抗原。 儿童多系统炎症综合征自2020年4月起受到广泛关注。 当时，全球刚进入新冠大流行，许多相继报道“小儿怪病”，与新型冠状病毒感染高度相关。 多数患者表现为发热、皮疹、呕吐、颈淋巴肿大、唇干裂和腹泻等症状，与川崎病症状相似，又称川崎病类。 儿童多系统炎症综合征多发生在新冠感染2-6周后，发病患儿年龄集中在3-10岁之间。 儿童多系统炎症综合征与川崎病表现不同，在血清监测新冠阳性儿童中病情更严重。 儿童多系统炎症综合征可引起心、肺、肾、脑、皮肤、眼睛、胃肠、肝脏等多器官炎症，严重时可引起多器官功能衰竭，导致患儿死亡。 Brodin和Arditi表示，迄今儿童多系统炎症综合征也有急性肝炎的报道，但尚未调查其他病毒的合并感染。 研究人员分析，近期不明原因儿童急性肝炎可能先感染新型冠状病毒，患儿在肠道出现病毒库后感染腺病毒。 具体如下图所示。 腺病毒( AdV )可增强新型冠状病毒超级抗原介导的重型急性肝炎的病理学形象。 感染新型冠状病毒后，病毒库可随着时间的推移引起反复的超级抗原介导的免疫细胞，如多系统炎症综合征( MIS-C )。 如果存在这种病毒库，且儿童随后感染腺病毒( AdV )，这种超抗原介导的影响将更加明显，可能导致免疫异常，如最近报道的急性重型肝炎。 因此，在这些病例中应该调查这个免疫病理学证据。 研究人员报道了小鼠实验中的相似情况：腺病毒感染引起葡萄球菌肠毒素b介导的中毒性休克，引起小鼠肝功能衰竭、死亡。 该结果可以通过腺病毒诱导的1型免疫缺陷来解释，后续葡萄球菌肠毒素b给药后可引起过多的IFN-产生和IFN-介导的肝细胞凋亡。 Brodin建议根据目前情况，持续新型冠状病毒监测急性肝炎儿童粪便，调查患儿t细胞受体移位和IFN-升高。 这是因为它可以提供新型冠状病毒超抗原的证据和腺病毒41F敏感宿主的机制。 如果发现新型冠状病毒超级抗原介导的免疫激活证据，应考虑对重症急性肝炎儿童进行免疫调节治疗。 仅有腺病毒不足以在健康儿童中引起急性肝炎 英国是这次原因不明的儿童急性肝炎病例最多的。 英国卫生安全局( UKHSA )调查显示，所有患儿均进行了新冠核酸检测，但大部分患儿未进行血清学新冠检测。 值得注意的是，核酸检测只能确定患儿当时是否感染了新冠，过去是否感染新冠需要血清学检测。 患儿还接受了腺病毒全血检查。 但是，大多数患儿没有做肝脏活检。 在缺乏重要信息的情况下，英国卫生安全局提出了把腺病毒放在首位的致病假说。 英国卫生安全局还表示，英国的疫情防控工作减少了部分幼儿与常见病原体的接触，其免疫系统发育可能与新型冠状病毒大爆发前同龄儿童不同，患儿很容易被腺病毒击倒。 这个假说受到医生和病毒学家的广泛质疑。 其中两大疑点：，为什么英国患儿肝脏活检未发现腺病毒包涵体； 第二，患儿腺病毒量为何如此低，病毒样本不足以进行腺病毒全基因组检测。 据英国目前公开的信息，瑞士日内瓦大学新传染病中心负责人Isabella Eckerle近日宣布，患有急性肝炎的儿童肝活检未检出腺病毒。 如果是腺病毒引起的，肝脏应该有腺病毒相关的病理学观察结果。 伦敦玛丽女王大学流行病学家Deepti Gurdasani也表示，英国目前没有儿童肝脏活检显示存在腺病毒包涵体。 如果腺病毒能引起急性肝炎的假设成立，这是最基本的要求。 包涵体是指病毒感染宿主细胞后，在细胞内形成的光学显微镜下可见的小体。 内科医生、加州大学欧文分校博士Farid Jalali表示，对于健康的儿童和成人来说，腺病毒通常是一种自我限制的疾病，会引起呼吸道、胃肠和结膜的炎症。 但是，严重到导致急性肝功能衰竭和死亡的情况，在免疫力正常的人群中并不常见。 这发生在接受器官移植和化疗的人等免疫力严重缺陷的人群身上。 Eckerle怀疑，即使在英国卫生安全局提交的血液样本中检测出腺病毒，也存在血液中病毒量低的问题。 在某些病例中，患者腺病毒DNA只存在于全血中，而不存在于血浆中。 “如果是腺病毒引起的急性肝炎，肝脏复制的病毒应该随处可见。 血浆、血清、活检都有，绝大多数患儿只能用全血检测。 ” 事实上，患儿腺病毒Ct值较高，意味着病毒载量相对较低。 Eckerle表示，只有部分患儿能通过腺病毒基因片段检测腺病毒为41型。 没有一例病毒量足以进行腺病毒全基因组检测。 对此，Eckerle非常怀疑通常导致肝炎的病毒大量存在于血液中。 新型、乙型、戊型肝炎病毒临床肝炎病毒载量非常高。 丙型肝炎情况相对不同，但患儿已排除丙型肝炎病毒的可能。 其他肝嗜性病毒，如黄热病病毒量也很高。 临床症状明显，但不存在病毒载量低的病毒性肝炎。 “从我作为临床病毒学家的立场来看，有很多方面反对腺病毒引起急性肝炎的原因。 ”Eckerle说，治疗具有重要意义。 为什么？ 这意味着应该进行抗病毒治疗还是免疫抑制治疗(如皮质醇)，这两种治疗方法对患者的临床结果有完全不同的影响。 资料显示，疑似腺病毒41型常引起肠胃炎，其主要组织嗜好是胃肠道而不是肝脏。 对于未显示任何异常的腺病毒41型完整基因组，Eckerle表示，很难相信该病毒会突然完全改变好氧性，导致免疫能力正常的儿童出现严重的肝脏疾病。 从来没有被观察过。 Jalali说，在健康的孩子身上发现腺病毒并不罕见。 30%的健康儿童感染腺病毒后，病毒可在其体内存在数月至数年。 最多11%的健康儿童可持续在扁桃体、腺样体中检测腺病毒。 资料显示，疑似腺病毒41型常引起肠胃炎，其主要组织嗜好是胃肠道而不是肝脏。 Eckerle认为，目前还不能排除感染新冠后会引起儿童急性肝炎的可能性。 新冠血清学检测显示73.7%的患儿感染了新冠 根据英国检查草率，以色列对患儿进行了新冠血清学调查。 结果显示大部分感染了新冠。 据以色列《国土报》 《耶路撒冷邮报》报道，该国最近出现12例不明儿童肝炎病例。 施耐德儿童医疗中心报告7例，施耐德医疗中心报告5例。 这些病例来自全国不同地方，不呈现聚集性感染特征。 其主要表现为严重肝脏感染和肝酶明显升高，通常伴黄疸，部分病例出现消化系统症状。 目前这些病例均已出院，其中施耐德儿童医院2例肝功能衰竭行肝移植，其余病例经类固醇药物治疗后迅速好转。 在以色列发现的12例病例中，有11人在一年内感染过新型冠状病毒。 虽然没有明确证据表明这种不明肝炎与新型冠状病毒有关，但许多以色列医疗专家在接受媒体采访时怀疑两者之间存在联系。 施奈德儿童医疗中心儿童肝移植中心主任格拉斯伯格表示，排除各种可能性后，所有发现病例的共同点是在肝炎出现前3个半月左右感染了新型冠状病毒。 已知严重的新型冠状病毒感染可能损害肝脏，因此该不明肝炎可能是新冠肺炎的长期症状之一。 世卫组织欧洲区域办事处5月13日报道，该地区16岁以下儿童原因不明的急性肝炎病例也有7成以上感染了新型冠状病毒。 在欧洲，比利时12例、塞浦路斯2例、丹麦6例、希腊2例、爱尔兰6例、意大利24例、荷兰6例、挪威5例、波兰1例、塞尔维亚1例、斯洛文尼亚1例、西班牙26例 75.9%的病例年龄小于5岁。 在143例有医疗进展信息的病例中，22例在重症监护室，比例达到15.4%。 在有移植相关信息的98例病例中，有6例接受了肝移植，达到6.1%。 其中一人已经死亡。 151名患儿均接受样本腺病毒检测，其中90例检测阳性，占59.6%。 其中全血标本阳性率更高，为68.9%。 173名患儿接受新型冠状病毒核酸检测，20例阳性，所占比例为11.6%。 只有19名患儿接受了新型冠状病毒血清学检测，其中14名阳性，比例达73.7%。 有COVID-19接种疫苗资料的56例中，47例( 83.9% )不接种疫苗。 事实上，随着奥密克戎变异毒株在全球带来的新冠大流行，国外已有不少儿童感染新冠。 据Nature报告，截至2022年2月，美国1-4岁儿童的新冠抗体阳性已接近七成。 由于1-4岁儿童大多未接种疫苗，抗体阳性的概率是由新冠感染引起的。 Eckerle担心，在孩子们之间不受控制地传播像新冠这样的新病毒，对这种感染置之不理是非常危险的，特别是在大部分幼儿尚未接种疫苗，对新冠长期后遗症的研究尚不清楚的情况下。